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心脏为何很少得癌,基因修复为肿瘤治疗打开一

作者: 深度阅读  发布:2019-09-05

2015年度诺贝尔化学奖的得主是托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔,他们因为描述并解释了细胞修复DNA的机制以及对遗传信息的保护措施而获奖。他们的研究对未来肿瘤治疗能带来哪些启示和帮助?DNA被监控、校对和修复 我们知道,每个人都是由一个受精卵长成现在的样子,而这个受精卵包括了来自父亲和母亲的各23条染色体。在受精卵分裂的过程当中,每个细胞的基因都保持着最原始的样子,不发生任何改变。 从化学的角度看,这几乎是不可能的,虽然每一次的基因复制都面临着很小的风险发生变异,但是经过了数十万亿次分裂之后,总会有一次失败的复制。然而我们却不会因此而变成“蜘蛛侠”或者“绿巨人”,这正是因为这三位科学家发现的基因修复机制在起作用。他们发现DNA被一大群蛋白质监控着,这些蛋白质起着校对的作用,它们持续地校对着基因,并对发生的任何损伤进行修复。 发生损伤的部位易出现肿瘤 那么,基因和肿瘤有什么关系?这还要从肿瘤的发生机理来解释。目前主流观点认为,当人体的细胞复制了数十万亿次后,偶尔出现复制失败的时候,特别是控制细胞凋亡的基因失去了功能,而这个基因复制失败的细胞逃避了人体的免疫清除系统,并且在合适的“土壤”中扎根生长,那么这就是肿瘤。 哪些地方容易发生损伤,哪些地方就容易出现肿瘤。如肺癌好发于吸烟人群,尼古丁造成肺支气管上皮损伤,损伤之后又出现修复,如此反复几十年,终究会有某一次突变导致了肺癌的发生。再如贲门癌好发于反流性食管炎的病人,这是由于反复的胃酸反流至食管造成腐蚀、修复、腐蚀的循环,会加速食管上皮的变异。 用基因修复来抑制肿瘤 如果人们能找到一个办法,促进人体的基因修复能力,那么就可以在基因复制的过程中进一步减少突变的发生,从而使发生肿瘤的概率进一步减低。如果能找到一个强大的基因修复工具来修复已经发生突变的基因,还可以让已经成为肿瘤细胞的基因修复至正常状态,即恢复原先的凋亡能力,可以从“长生不老”的肿瘤细胞变回正常细胞。 有些肿瘤不是单纯由自身突变导致的,而是由一些病毒的感染入侵,插入人体正常细胞的基因组里从而出现突变导致的。例如肝癌是由肝炎病毒诱导的肝细胞突变,之后逐渐形成肝硬化,最终演变为肝癌。另外宫颈癌是由于HPV感染导致的宫颈上皮发生突变,在经过不典型增生的阶段后最终发展为恶性肿瘤。这两种疾病是由于环境和卫生条件差所导致的,一般好发于发展中国家。如果我们有基因修复这个武器,就可以对抗此类恶性疾病。 别被看似“高大上”的治疗手段忽悠 目前的肿瘤治疗中,人们总会听到生物治疗、免疫治疗等名词,并且趋之若鹜。但非常遗憾的是,目前这些疗法并不像一些宣传得那么有效。生物及免疫治疗在部分肿瘤当中确实是非常重要的治疗方式,通过诱导体内的免疫细胞,来加强对肿瘤的杀伤效果,并且在本年度的世界肺癌大会上成为了热门话题,有望攻克下一个肿瘤——肺癌。但是,目前大多数治疗还处于研究阶段,有效率和适用范围非常有限。另外,对于其他肿瘤而言,目前还并没有非常有效的生物免疫治疗药物。而有些企业、商家为了赚钱,让病人在无用的治疗上耽误了太长时间,花费很多金钱,又延误了治疗时机。 基因修复是一把利剑,希望这项诺贝尔奖项可以让更多人投身到与此相关的研究工作当中,最终发现可以治愈肿瘤的武器。

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最新一期学术期刊《细胞》杂志刊登了一篇重磅文章,美国科学家筛选出细胞周期相关因子,其中CDK1、CDK4、cyclinB1以及cyclinD1这四个可以让不再分裂增殖的心肌细胞再次进入分裂增殖状态。虽然这一最新研究为心肌损伤、心脏衰竭等心脏相关疾病的治疗带来了曙光,但业内人士却从另一个角度,对其进行了解读:心脏肿瘤相比较于其他肿瘤类型而言相当少见,是什么原因造成的呢?新研究给出了答案,即心肌细胞在成年之后退出了细胞周期,细胞分裂增殖被按下了“停止键”。

最新一期学术期刊刊登了一篇重磅文章,美国科学家筛选出细胞周期相关因子,其中CDK1、CDK4、cyclin B1以及cyclinD1这四个可以让不再分裂增殖的心肌细胞再次进入分裂增殖状态。虽然这一最新研究为心肌损伤、心脏衰竭等心脏相关疾病的治疗带来了曙光,但业内人士却从另一个角度,对其进行了解读:心脏肿瘤相比较于其他肿瘤类型而言相当少见,是什么原因造成的呢?新研究给出了答案,即心肌细胞在成年之后退出了细胞周期,细胞分裂增殖被按下了“停止键”。

每十万人中才有一两个病例

每十万人中才有一两个病例

人类身体中某些部位的肿瘤较为常见,比如肝癌、肺癌、皮肤癌、结直肠癌等,而另一些组织器官则很少长肿瘤,比如我们身体中的血液运输中心——心脏。早在16世纪,人类就有报道诊断出心脏肿瘤,但由于心脏肿瘤很少发生,人类积累心脏肿瘤相关的病例及治疗方案并不如其他一些常见肿瘤丰富。

人类身体中某些部位的肿瘤较为常见,比如肝癌、肺癌、皮肤癌、结直肠癌等,而另一些组织器官则很少长肿瘤,比如我们身体中的血液运输中心——心脏。早在16世纪,人类就有报道诊断出心脏肿瘤,但由于心脏肿瘤很少发生,人类积累心脏肿瘤相关的病例及治疗方案并不如其他一些常见肿瘤丰富。

确实,原发性心脏肿瘤的发病率可低至0.0017%,换句话说,每十万人之中,才有那么一两个人会有患心脏肿瘤的可能。而这些人中,75%左右为良性,恶性肿瘤只占25%左右,并且,其中一种叫做心脏黏液瘤的良性肿瘤是最常见的原发性心脏肿瘤类型,约占全部心脏肿瘤的一半。心脏恶性肿瘤中,最常见的两种类型是血管性肉瘤及横纹肌肉瘤,得了这两种肿瘤的患者,其存活率极低,并且转移较早,通常情况下,这两种肿瘤一经发现的时候就已经转移到肺、肝脏和脑等部位了,如果不经手术迅速切除,90%的患者都会在诊断后9—12个月内死亡。当然,另外一方面,其他组织器官患的肿瘤也可能会转移到心脏“生根发芽”,这就叫做转移瘤,心脏中最常见就是黑色素瘤转移到心脏中的转移瘤,约占心脏转移瘤的50%—70%。

确实,原发性心脏肿瘤的发病率可低至0.0017%,换句话说,每十万人之中,才有那么一两个人会有患心脏肿瘤的可能。而这些人中,75%左右为良性,恶性肿瘤只占25%左右,并且,其中一种叫做心脏黏液瘤的良性肿瘤是最常见的原发性心脏肿瘤类型,约占全部心脏肿瘤的一半。心脏恶性肿瘤中,最常见的两种类型是血管性肉瘤及横纹肌肉瘤,得了这两种肿瘤的患者,其存活率极低,并且转移较早,通常情况下,这两种肿瘤一经发现的时候就已经转移到肺、肝脏和脑等部位了,如果不经手术迅速切除,90%的患者都会在诊断后9—12个月内死亡。当然,另外一方面,其他组织器官患的肿瘤也可能会转移到心脏“生根发芽”,这就叫做转移瘤,心脏中最常见就是黑色素瘤转移到心脏中的转移瘤,约占心脏转移瘤的50%—70%。

作为人体主要器官的心脏,其体积和重量都比很多常常发生肿瘤的组织要大不少,但是它却很少发生肿瘤,这背后的原因如何?怎么来解释这一现象呢?

作为人体主要器官的心脏,其体积和重量都比很多常常发生肿瘤的组织要大不少,但是它却很少发生肿瘤,这背后的原因如何?怎么来解释这一现象呢?

基因突变累积与肿瘤发生

基因突变累积与肿瘤发生

要明白为何有些组织器官较少发生肿瘤,首先需要了解是什么原因导致了肿瘤的发生。尽管可以从外因,甚至进化的角度来探讨肿瘤的病因,但归根结底应聚焦到细胞这一组织器官的基本组成单位上来。毕竟肿瘤组织也是由细胞组成,只不过它们是“叛变”的正常细胞转化而来,正常的细胞分裂增殖的次数有限,而肿瘤细胞则能够无限增殖,不受控制。

要明白为何有些组织器官较少发生肿瘤,首先需要了解是什么原因导致了肿瘤的发生。尽管可以从外因,甚至进化的角度来探讨肿瘤的病因,但归根结底应聚焦到细胞这一组织器官的基本组成单位上来。毕竟肿瘤组织也是由细胞组成,只不过它们是“叛变”的正常细胞转化而来,正常的细胞分裂增殖的次数有限,而肿瘤细胞则能够无限增殖,不受控制。

那么,正常的细胞是如何“叛变”成为肿瘤细胞的呢?基因突变是导致肿瘤细胞无限增殖的根本原因。一般认为,肿瘤的发生是多个肿瘤相关基因的突变共同作用的结果,即多个肿瘤相关基因的突变累积导致了细胞分裂增殖不受控制,最后变成了肿瘤细胞;而单一的基因突变并不足以引起肿瘤,因为细胞中具有DNA损伤修复及复制纠错等机制,通常能够有效地修复基因突变,阻止基因突变的细胞继续分裂。但如果包含相关基因突变的细胞逃脱了DNA损伤修复及复制纠错而继续分裂增殖,它们就有更多的机会累积更多的突变,从而“叛变”为肿瘤细胞。

那么,正常的细胞是如何“叛变”成为肿瘤细胞的呢?基因突变是导致肿瘤细胞无限增殖的根本原因。一般认为,肿瘤的发生是多个肿瘤相关基因的突变共同作用的结果,即多个肿瘤相关基因的突变累积导致了细胞分裂增殖不受控制,最后变成了肿瘤细胞;而单一的基因突变并不足以引起肿瘤,因为细胞中具有DNA损伤修复及复制纠错等机制,通常能够有效地修复基因突变,阻止基因突变的细胞继续分裂。但如果包含相关基因突变的细胞逃脱了DNA损伤修复及复制纠错而继续分裂增殖,它们就有更多的机会累积更多的突变,从而“叛变”为肿瘤细胞。

斑马鱼和蝾螈等少数脊椎动物具有肢体和内脏器官再生的能力,比如成年斑马鱼的心室被切除20%后,其心脏组织在2个月内可完全再生。对于小鼠而言,在胚胎时期的第10天到第12天以及出生后的第4天到14天左右,其心肌细胞可以分裂增殖,而成年小鼠心肌细胞几乎已经陷入不分裂增殖的状态,因而成年小鼠心脏组织一般不再具有再生能力。人类亦是如此,尽管有研究显示成年人的心肌细胞有极低程度的更新,然而,绝大部分心肌细胞已不再分裂增殖。

心肌细胞几乎不分裂

因此,对于小鼠以及人类等成年哺乳动物而言,因心肌细胞的分裂增殖几乎已经停止,其心脏组织一生中更新率极低。而细胞不分裂增殖,相关基因突变就不会累积在细胞的基因组中,心肌细胞就不会变成肿瘤细胞。相反,比如肝脏、肠道上皮、皮肤等组织器官再生能力强、细胞分裂增殖旺盛,导致肿瘤相关基因突变累积在细胞基因组中的概率大幅增加,因而更加容易出现肿瘤。

斑马鱼和蝾螈等少数脊椎动物具有肢体和内脏器官再生的能力,比如成年斑马鱼的心室被切除20%后,其心脏组织在2个月内可完全再生。对于小鼠而言,在胚胎时期的第10天到第12天以及出生后的第4天到14天左右,其心肌细胞可以分裂增殖,而成年小鼠心肌细胞几乎已经陷入不分裂增殖的状态,因而成年小鼠心脏组织一般不再具有再生能力。人类亦是如此,尽管有研究显示成年人的心肌细胞有极低程度的更新,然而,绝大部分心肌细胞已不再分裂增殖。

因此,对于小鼠以及人类等成年哺乳动物而言,因心肌细胞的分裂增殖几乎已经停止,其心脏组织一生中更新率极低。而细胞不分裂增殖,相关基因突变就不会累积在细胞的基因组中,心肌细胞就不会变成肿瘤细胞。相反,比如肝脏、肠道上皮、皮肤等组织器官再生能力强、细胞分裂增殖旺盛,导致肿瘤相关基因突变累积在细胞基因组中的概率大幅增加,因而更加容易出现肿瘤。

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